撰文丨王聪

剪辑丨王多鱼

排版丨水成文

尽人皆知，咱们东谈主类的细胞经常有23对染色体，但细胞也可能会多出来格外的染色体，也即是所谓的非整倍性（aneuploidy） 。如若咱们不雅察浮浅组织，其中99.9%的细胞都有着浮浅数目的染色体，但是，100多年前，科学家们就发现了险些通盘的癌症都黑白整倍性，但却一直不明晰这一风景在癌症中究竟上演了什么变装，东谈主们一直在争论，到底黑白整倍性导致了癌症，一经癌症带来了非整倍性。

近日，耶鲁大学的一项最新推敲显露，佩戴格外染色体的癌细胞依赖这些染色体滋长，而甩掉这些格外的染色体大概正式肿瘤酿成。这一发现也指示了咱们，遴选性靶向格外染色体可能为癌症调和提供新的蹊径。

这项推敲以：Oncogene-like addiction to aneuploidy in human cancers 为题，于2023年7月6日发表在了Science期刊 【2】 。

在很长一段时期里，咱们大概不雅察非整倍性，但却无法操控它，这很猛进程上是因为莫得妥贴的器具。但在这项最新推敲中，推敲团队使用CRISPR基因剪辑手艺来甩掉癌细胞中的通盘染色体，这是一项要害的手艺超过，以这种形式操控非整倍性染色体将使咱们更好地了解它们的功能。

推敲建树了一种名为Restoring Disomy in Aneuploid cells using CRISPR Targeting（简称ReDACT）的面容，使用CRISPR基因剪辑靶向断根非整倍性染色体，收复细胞的染色体二倍性。

推敲团队以玄色素瘤、胃癌和卵巢癌细胞系的非整倍性为目的。具体来说，他们使用ReDACT手艺移除了1号染色体长臂（1q）的第三个相等拷贝，这是在这几种癌症类型中发现的非整倍性，其与疾病阐发相干，何况发生在癌症发展的早期。

恶果显露，当从这些癌细胞系中断根非整倍性后，癌细胞的恶性潜能受损，它们失去了酿成肿瘤的身手。基于这一发现，推敲团队提倡了癌细胞可能具有非整倍性依赖（aneuploidy addiction） ，这一称呼参考了癌基因依赖（oncogene addiction）。

推敲团队进一步探索了为何1号染色体长臂（1q）的格外拷贝会促进癌症，他们发现，这一条格外的染色体长臂拷贝，导致了多个基因的过度抒发（从两个拷贝变成了三个拷贝），进而刺激了癌细胞滋长。这种特定基因的过度抒发也指出了一个缺点，可能被诈欺来靶向调和非整倍性癌症。

之前的推敲显露，1号染色体上编码的UCK2基因是激活某些癌症调和药物（举例RX-3117、3-Deazauridine） 所必需的 。在这项最新推敲中，推敲团队发现，1号染色体多拷贝的细胞，由于UCK2基因的过度抒发，导致其比浮浅细胞 对这些药物更敏锐。

推敲团队进一步不雅察到，这种对药物敏锐性的更正大概更正细胞演化的目的，使细胞群脱离非整倍性，减少癌变的可能性。他们将20%的非整倍性细胞和80%的浮浅细胞搀杂在一皆，9天后，非整倍性细胞占据了优势，它们占据了总细胞数的75%。而将20%的非整倍性细胞和80%的浮浅细胞搀杂在一皆后赐与UCK2依赖性药物，9天后，非整倍性细胞只剩4% 。

这些恶果标明，非整倍性不错不错手脚癌症的潜在调和靶点，险些通盘的癌症都黑白整倍性的，如若大概遴选性靶向这些非整倍性细胞，就可能在对浮浅、非癌组织影响最小的情况下杀死癌细胞。

论文通信作家Jason Sheltzer西席示意，咱们对临床转机很感趣味，正在筹商怎么将这一发现推广到调和限制，固然这还需要进一步推敲。本质室当今的目的是在动物模子中考证这一发现，并与制药公司和洽鼓吹临床进修。

值得一提的是，2023年6月28日，Broad推敲所的推敲东谈主员在Nature期刊发表了题为：Cancer aneuploidies are shaped primarily by effects on tumour fitness 的磋论说文。

该推敲建树了一种名为BISCUT的缱绻面容，详情了染色体非整倍性缺失推动了癌症发展，而不是癌症发展历程中的一个跟随事件。

总的来说，这两项最近发表的推敲，处治了一个存在100多年的世纪难受，更要害的是，这些发现为好多癌症带来了新的潜在调和面容和靶点。

论文聚合：

1. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg4521

2. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06266-3